Les découvertes de l'année
Cachez ce gène que je ne saurais voir
Il y a un lien entre l’obésité, le diabète et le cancer du sein. Un seul médicament pourrait être efficace contre les trois.
Par Catherine Dubé
Parmi les souris de laboratoire de Michel L. Tremblay, certaines vont beaucoup trop bien. Elles sont en effet porteuses d’un gène qui devrait leur donner le cancer. Or, quelques-unes d’entre elles ont atteint l’âge vénérable de deux ans et sont en pleine forme. «On s’est demandé si on avait oublié d’insérer le gène censé déclencher le cancer!» raconte le biochimiste, directeur du Centre de recherche sur le cancer de l’Université McGill. Eh bien non: une analyse a confirmé que le gène était bien là.
Il n’y a rien de miraculeux. C’est qu’en même temps qu’il a introduit le gène du cancer, le chercheur a aussi offert à ses rongeurs un «traitement» qui a fonctionné au-delà de ses espérances. Il a désactivé un autre de leurs gènes, celui qui est responsable de la production de l’enzyme PTP1B. Une idée très audacieuse, car cet enzyme, impliqué dans le métabolisme des sucres, est plutôt connu pour son rôle dans le diabète et l’obésité.
La plupart des souris génétiquement modifiées ont quand même développé le cancer, mais beaucoup plus tard que prévu. Les tumeurs sont aussi plus petites, les métastases beaucoup moins nombreux et les souris, bien que malades, survivent en moyenne 40% plus longtemps que les autres. Mieux, 15% de celles qui sont ainsi «traitées» semblent même totalement immunisées contre le cancer.
Ce n’est pas un hasard si le chercheur a choisi de désactiver ce gène. Michel L. Tremblay le connaît très bien, puisqu’il a contribué à élucider son rôle dans le diabète de type II et l’obésité; il sait donc depuis longtemps qu’il augmente le risque de souffrir de ces affections. Mais comme la plupart de ses confrères, il pensait que ce gène protégeait contre le cancer. C’est une expérience menée en 1999 dans le cadre de sa recherche sur le diabète qui l’a mis sur une autre piste. «Notre expérience consistait à désactiver ce gène pour protéger nos souris contre le diabète, mais on s’attendait à ce qu’elles aient des tumeurs partout. Au contraire, elles n’en ont développé aucune.»
En fait, cet enzyme ne protège pas contre le cancer. Il en est plutôt un des responsables.
Le chercheur a évidemment voulu savoir pourquoi. Après avoir réussi à décortiquer une complexe cascade de réactions moléculaires, il a réussi à prouver l’implication de PTP1B dans le cancer. Les preuves, publiées dans Nature Genetics en mars 2007, sont accablantes.
Avec sa collègue Sofi Julien et leur équipe, il a d’abord modifié le génome des souris pour qu’elles produisent plus d’enzymes PTP1B que la normale. Les infortunés rongeurs ont tous développé des tumeurs. Les scientifiques ont ensuite désactivé PTP1B chez des souris à qui on a inséré un gène prédisposant au cancer. Celles-ci ont développé beaucoup moins de tumeurs que prévu.
Évidemment, éthiquement et techniquement, il est impossible de faire la même chose avec des femmes malades. Il fallait donc trouver un autre moyen d’interrompre la production de PTP1B. Michel L. Tremblay s’est tourné vers Brian Kennedy, de la compagnie Merck Frosst, qui a mis au point un médicament – jamais commercialisé – inhibant la production de PTP1B.
Michel L. Tremblay a injecté ce médicament pendant trois semaines à ses souris cancéreuses. Les tumeurs ont grandement régressé. Elles se sont certes reformées après la fin du traitement, mais beaucoup plus lentement que prévu, soit un mois plus tard, un délai appréciable dans une vie de souris. «On pourrait donc traiter les femmes pendant quelques semaines et obtenir un effet prolongé», pense le chercheur. Et, là encore, deux souris ont répondu au traitement de façon exceptionnelle: elles n’avaient toujours pas de tumeurs 75 jours après la fin du traitement.
À la suite des travaux de Michel L. Tremblay sur le diabète – qui figuraient d’ailleurs parmi les découvertes de l’année 2000 de Québec Science – plusieurs compagnies pharmaceutiques ont développé des médicaments inhibant PTP1B. Deux sociétés états-uniennes, Geneara et Isis Pharmaceuticals, testent actuellement ces composés sur l’humain, dans le cadre d’essais cliniques sur des diabétiques. Tout porte à croire qu’ils s’intéresseront ensuite à leurs effet sur des patientes atteintes de cancer.
Et même s’ils présentent des effets secondaires importants, ce n’est pas si grave pour ces femmes que l’on traite de façon intensive sur une courte période. Beaucoup moins, en tout cas, que pour les diabétiques qui doivent prendre leur médication à vie.
D’autant plus que PTP1B est non seulement impliqué dans 40% des cancers du sein, mais semble aussi l’être dans le cancer de la prostate et des ovaires. Un médicament qui protégerait contre le diabète, l’obésité et la plupart des cancers? Le titre boursier de la compagnie qui le lancera sera à surveiller.
Obésité: des risques de cancers accrus
«L’enzyme PTP1B était très utile quand on chassait les mammouths», dit Michel L. Tremblay. De nos jours, il l’est beaucoup moins. Les hommes préhistoriques étaient soumis à de longues périodes de jeûne involontaire. PTP1B empêchait alors le glucose d’entrer dans les organes, le gardant plutôt disponible dans la circulation sanguine pour que le cerveau puisse facilement s’approvisionner.
Maintenant que l’on mange tous les jours, il nous fait plutôt engraisser et nous conduit au diabète de type II. On sait que certaines populations, comme les Indiens pima et les Inuits, en sécrètent souvent plus que la normale – la prévalence du diabète de type II dans ces populations est d’ailleurs extrêmement élevée.
Par ailleurs, l’alimentation influence la production de PTP1B. Le sirop de glucose – ou glucose-fructose ajouté en grande quantité dans la nourriture industrielle – le fait grimper en flèche. Et augmente par le fait même le risque de cancer.
Selon les études épidémiologiques, les obèses aussi risquent davantage de souffrir de cancer. Ils secrètent d’ailleurs plus de PTP1B que la moyenne.
Comment fonctionne PTP1B?
L’enzyme PTP1B intervient dans le métabolisme du sucre. Chez une personne en santé, après chaque repas, l’organisme produit de l’insuline, une hormone qui aide le glucose présent dans le sang à pénétrer dans les cellules. Chez les personnes produisant trop de PTP1B, ce mécanisme est perturbé. L’enzyme bloque le récepteur d’insuline et l’empêche de fonctionner correctement. Le glucose reste donc dans le sang: c’est le diabète de type II.
PTP1B joue aussi un rôle dans le cancer, car sa présence dérange un processus très efficace de lutte contre la prolifération cellulaire. Pour que ce processus se mette en branle, deux protéines (RasGAP et p62Dok) doivent obligatoirement s’attacher l’une à l’autre. Mais quand PTP1B est dans les parages, il interdit ce lien. Le cancer peut alors proliférer en toute impunité.
Rien à voir avec les mutations sur les gènes BRCA1 ou BRCA2, dont la présence représente pour ses porteuses un risque très élevé (jusqu’à 80%) de souffrir du cancer du sein ou des ovaires. PTP1B a une responsabilité moins directe dans le cancer du sein, mais on sait qu’il est suractivé chez environ 40% des femmes atteintes, alors que les mutations sur BRCA1 et BRCA2 touchent seulement 5% d’entre elles.
Par Catherine Dubé
Parmi les souris de laboratoire de Michel L. Tremblay, certaines vont beaucoup trop bien. Elles sont en effet porteuses d’un gène qui devrait leur donner le cancer. Or, quelques-unes d’entre elles ont atteint l’âge vénérable de deux ans et sont en pleine forme. «On s’est demandé si on avait oublié d’insérer le gène censé déclencher le cancer!» raconte le biochimiste, directeur du Centre de recherche sur le cancer de l’Université McGill. Eh bien non: une analyse a confirmé que le gène était bien là.
Il n’y a rien de miraculeux. C’est qu’en même temps qu’il a introduit le gène du cancer, le chercheur a aussi offert à ses rongeurs un «traitement» qui a fonctionné au-delà de ses espérances. Il a désactivé un autre de leurs gènes, celui qui est responsable de la production de l’enzyme PTP1B. Une idée très audacieuse, car cet enzyme, impliqué dans le métabolisme des sucres, est plutôt connu pour son rôle dans le diabète et l’obésité.
La plupart des souris génétiquement modifiées ont quand même développé le cancer, mais beaucoup plus tard que prévu. Les tumeurs sont aussi plus petites, les métastases beaucoup moins nombreux et les souris, bien que malades, survivent en moyenne 40% plus longtemps que les autres. Mieux, 15% de celles qui sont ainsi «traitées» semblent même totalement immunisées contre le cancer.
Ce n’est pas un hasard si le chercheur a choisi de désactiver ce gène. Michel L. Tremblay le connaît très bien, puisqu’il a contribué à élucider son rôle dans le diabète de type II et l’obésité; il sait donc depuis longtemps qu’il augmente le risque de souffrir de ces affections. Mais comme la plupart de ses confrères, il pensait que ce gène protégeait contre le cancer. C’est une expérience menée en 1999 dans le cadre de sa recherche sur le diabète qui l’a mis sur une autre piste. «Notre expérience consistait à désactiver ce gène pour protéger nos souris contre le diabète, mais on s’attendait à ce qu’elles aient des tumeurs partout. Au contraire, elles n’en ont développé aucune.»
En fait, cet enzyme ne protège pas contre le cancer. Il en est plutôt un des responsables.
Le chercheur a évidemment voulu savoir pourquoi. Après avoir réussi à décortiquer une complexe cascade de réactions moléculaires, il a réussi à prouver l’implication de PTP1B dans le cancer. Les preuves, publiées dans Nature Genetics en mars 2007, sont accablantes.
Avec sa collègue Sofi Julien et leur équipe, il a d’abord modifié le génome des souris pour qu’elles produisent plus d’enzymes PTP1B que la normale. Les infortunés rongeurs ont tous développé des tumeurs. Les scientifiques ont ensuite désactivé PTP1B chez des souris à qui on a inséré un gène prédisposant au cancer. Celles-ci ont développé beaucoup moins de tumeurs que prévu.
Évidemment, éthiquement et techniquement, il est impossible de faire la même chose avec des femmes malades. Il fallait donc trouver un autre moyen d’interrompre la production de PTP1B. Michel L. Tremblay s’est tourné vers Brian Kennedy, de la compagnie Merck Frosst, qui a mis au point un médicament – jamais commercialisé – inhibant la production de PTP1B.
Michel L. Tremblay a injecté ce médicament pendant trois semaines à ses souris cancéreuses. Les tumeurs ont grandement régressé. Elles se sont certes reformées après la fin du traitement, mais beaucoup plus lentement que prévu, soit un mois plus tard, un délai appréciable dans une vie de souris. «On pourrait donc traiter les femmes pendant quelques semaines et obtenir un effet prolongé», pense le chercheur. Et, là encore, deux souris ont répondu au traitement de façon exceptionnelle: elles n’avaient toujours pas de tumeurs 75 jours après la fin du traitement.
À la suite des travaux de Michel L. Tremblay sur le diabète – qui figuraient d’ailleurs parmi les découvertes de l’année 2000 de Québec Science – plusieurs compagnies pharmaceutiques ont développé des médicaments inhibant PTP1B. Deux sociétés états-uniennes, Geneara et Isis Pharmaceuticals, testent actuellement ces composés sur l’humain, dans le cadre d’essais cliniques sur des diabétiques. Tout porte à croire qu’ils s’intéresseront ensuite à leurs effet sur des patientes atteintes de cancer.
Et même s’ils présentent des effets secondaires importants, ce n’est pas si grave pour ces femmes que l’on traite de façon intensive sur une courte période. Beaucoup moins, en tout cas, que pour les diabétiques qui doivent prendre leur médication à vie.
D’autant plus que PTP1B est non seulement impliqué dans 40% des cancers du sein, mais semble aussi l’être dans le cancer de la prostate et des ovaires. Un médicament qui protégerait contre le diabète, l’obésité et la plupart des cancers? Le titre boursier de la compagnie qui le lancera sera à surveiller.
Obésité: des risques de cancers accrus
«L’enzyme PTP1B était très utile quand on chassait les mammouths», dit Michel L. Tremblay. De nos jours, il l’est beaucoup moins. Les hommes préhistoriques étaient soumis à de longues périodes de jeûne involontaire. PTP1B empêchait alors le glucose d’entrer dans les organes, le gardant plutôt disponible dans la circulation sanguine pour que le cerveau puisse facilement s’approvisionner.
Maintenant que l’on mange tous les jours, il nous fait plutôt engraisser et nous conduit au diabète de type II. On sait que certaines populations, comme les Indiens pima et les Inuits, en sécrètent souvent plus que la normale – la prévalence du diabète de type II dans ces populations est d’ailleurs extrêmement élevée.
Par ailleurs, l’alimentation influence la production de PTP1B. Le sirop de glucose – ou glucose-fructose ajouté en grande quantité dans la nourriture industrielle – le fait grimper en flèche. Et augmente par le fait même le risque de cancer.
Selon les études épidémiologiques, les obèses aussi risquent davantage de souffrir de cancer. Ils secrètent d’ailleurs plus de PTP1B que la moyenne.
Comment fonctionne PTP1B?
L’enzyme PTP1B intervient dans le métabolisme du sucre. Chez une personne en santé, après chaque repas, l’organisme produit de l’insuline, une hormone qui aide le glucose présent dans le sang à pénétrer dans les cellules. Chez les personnes produisant trop de PTP1B, ce mécanisme est perturbé. L’enzyme bloque le récepteur d’insuline et l’empêche de fonctionner correctement. Le glucose reste donc dans le sang: c’est le diabète de type II.
PTP1B joue aussi un rôle dans le cancer, car sa présence dérange un processus très efficace de lutte contre la prolifération cellulaire. Pour que ce processus se mette en branle, deux protéines (RasGAP et p62Dok) doivent obligatoirement s’attacher l’une à l’autre. Mais quand PTP1B est dans les parages, il interdit ce lien. Le cancer peut alors proliférer en toute impunité.
Rien à voir avec les mutations sur les gènes BRCA1 ou BRCA2, dont la présence représente pour ses porteuses un risque très élevé (jusqu’à 80%) de souffrir du cancer du sein ou des ovaires. PTP1B a une responsabilité moins directe dans le cancer du sein, mais on sait qu’il est suractivé chez environ 40% des femmes atteintes, alors que les mutations sur BRCA1 et BRCA2 touchent seulement 5% d’entre elles.